2. Academic Validation
  3. PKD phosphorylation and COP9/Signalosome modulate intracellular Spry2 protein stability

PKD phosphorylation and COP9/Signalosome modulate intracellular Spry2 protein stability

  • Oncogenesis. 2023 Apr 12;12(1):20. doi: 10.1038/s41389-023-00465-3.
Natalia Martínez # 1,  Teresa Gragera # 1 2,  María Pilar de Lucas # 1,  Ana Belén Cámara 1,  Alicia Ballester 1,  Berta Anta 1,  Alberto Fernández-Medarde 3,  Tania López-Briones 1,  Judith Ortega 1,  Daniel Peña-Jiménez 4,  Antonio Barbáchano 5 6,  Ana Montero-Calle 1,  Víctor Cordero 4,  Rodrigo Barderas 1,  Teresa Iglesias 7,  Mónica Yunta 4,  José Luís Oliva 1,  Alberto Muñoz 5 6,  Eugenio Santos 3,  Natasha Zarich 8,  José M Rojas-Cabañeros 9
Affiliations

Affiliations

  • 1 Unidad Funcional de Investigación de Enfermedades Crónicas (UFIEC) and CIBERONC, Instituto de Salud Carlos III, 28220, Majadahonda, Madrid, Spain.
  • 2 Facultad de Odontología, Universidad Alfonso X el Sabio (UAX), Avenida de la Universidad 1, 28691, Villanueva de la Cañada, Madrid, Spain.
  • 3 Centro de Investigación del Cáncer, IBMCC (CSIC-USAL) and Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), Universidad de Salamanca, 37007, Salamanca, Spain.
  • 4 Unidad de Investigación Biomédica, Universidad Alfonso X el Sabio (UAX), Avenida de la Universidad 1, 28691, Villanueva de la Cañada, Madrid, Spain.
  • 5 Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols and Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), Consejo Superior de Investigaciones Científicas and Universidad Autónoma de Madrid (CSIC-UAM), 28029, Madrid, Spain.
  • 6 Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ), 28046, Madrid, Spain.
  • 7 Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols and Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED, Consejo Superior de Investigaciones Científicas and Universidad Autónoma de Madrid (CSIC-UAM), 28029, Madrid, Spain.
  • 8 Unidad Funcional de Investigación de Enfermedades Crónicas (UFIEC) and CIBERONC, Instituto de Salud Carlos III, 28220, Majadahonda, Madrid, Spain. [email protected].
  • 9 Unidad Funcional de Investigación de Enfermedades Crónicas (UFIEC) and CIBERONC, Instituto de Salud Carlos III, 28220, Majadahonda, Madrid, Spain. [email protected].
  • # Contributed equally.
PMID: 37045830 DOI: 10.1038/s41389-023-00465-3
Abstract

Spry2 is a molecular modulator of tyrosine kinase receptor signaling pathways that has cancer-type-specific effects. Mammalian Spry2 protein undergoes tyrosine and serine phosphorylation in response to growth factor stimulation. Spry2 expression is distinctly altered in various Cancer types. Inhibition of the Proteasome functionality results in reduced intracellular Spry2 degradation. Using in vitro and in vivo assays, we show that protein kinase D (PKD) phosphorylates Spry2 at serine 112 and interacts in vivo with the C-terminal half of this protein. Importantly, missense mutation of Ser112 decreases the rate of Spry2 intracellular protein degradation. Either knocking down the expression of all three mammalian PKD isoforms or blocking their kinase activity with a specific inhibitor contributes to the stabilization of Spry2 wild-type protein. Downregulation of CSN3, a component of the COP9/Signalosome that binds PKD, significantly increases the half-life of Spry2 wild-type protein but does not affect the stability of a Spry2 after mutating Ser112 to the non-phosphorylatable residue alanine. Our data demonstrate that both PKD and the COP9/Signalosome play a significant role in control of Spry2 intracellular stability and support the consideration of the PKD/COP9 complex as a potential therapeutic target in tumors where Spry2 expression is reduced.

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