2. Academic Validation
  3. Biallelic PDE2A variants: a new cause of syndromic paroxysmal dyskinesia

Biallelic PDE2A variants: a new cause of syndromic paroxysmal dyskinesia

  • Eur J Hum Genet. 2020 Oct;28(10):1403-1413. doi: 10.1038/s41431-020-0641-9.
Diane Doummar # 1 2,  Christel Dentel # 3,  Romane Lyautey # 4,  Julia Metreau 5,  Boris Keren 6,  Nathalie Drouot 7 8,  Ludivine Malherbe 4,  Viviane Bouilleret 9,  Jérémie Courraud 7 8,  Maria Paola Valenti-Hirsch 10,  Lorella Minotti 11,  Blandine Dozieres-Puyravel 12,  Séverine Bär 4,  Julia Scholly 10,  Elise Schaefer 13 14,  Caroline Nava 6,  Thomas Wirth 15,  Hala Nasser 16 17,  Marie de Salins 1,  Anne de Saint Martin 18,  Marie Thérèse Abi Warde 18,  Philippe Kahane 11,  Edouard Hirsch 10,  Mathieu Anheim 7 8 19,  Sylvie Friant 4,  Jamel Chelly 7 8 20,  Cyril Mignot 6 21 22,  Gabrielle Rudolf 23 24 25 26
Affiliations

Affiliations

  • 1 APHP, Service de Neuropédiatrie, Hôpital Armand Trousseau, Sorbonne Université, 75012, Paris, France.
  • 2 Centre de Référence Neurogénétique, Mouvement Anormaux de l'enfant, Hopital Armand Trousseau, 75012, Paris, France.
  • 3 Service de Neurologie, Centre Hospitalier Haguenau, Haguenau, France.
  • 4 Department of Molecular and Cellular Genetics, CNRS, GMGM, UMR7156, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.
  • 5 APHP, Service de neurologie pédiatrique, Hôpital Universitaire Bicetre, Le Kremlin-Bicetre, France.
  • 6 APHP Département of Génétique, Hôpital Trousseau et Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Sorbonne Université, Paris, France.
  • 7 Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, CNRS U7104, INSERM U1258, 67400, Illkirch, France.
  • 8 Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, Strasbourg, France.
  • 9 Service de neurophysiologie clinique et d'épileptologie, Hôpital Bicêtre, Assistance Publique des Hôpitaux de Paris, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre, France.
  • 10 Service d'Epileptologie, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France.
  • 11 GIN, Inserm U1216, Neurology Department Grenoble-Alpes university and hospital, Grenoble, France.
  • 12 Service de Neurologie Pédiatrique, AP-HP, Hôpital Robert Debré, 75019, Paris, France.
  • 13 Laboratoire de Génétique médicale, UMR_S INSERM U1112, IGMA, Faculté de Médecine FMTS, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.
  • 14 Service de Génétique Médicale, IGMA, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France.
  • 15 Service des Pathologies du Mouvement, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France.
  • 16 Service des Explorations Fonctionnelles, Hôpital Robert Debré, 75019, Paris, France.
  • 17 Service de Génétique Clinique, Hôpital Robert Debré, 75019, Paris, France.
  • 18 Service de Neurologie Pédiatrique, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France.
  • 19 Service de Neurologie, Centre de Références des Maladies Neurogénétique Rares, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France.
  • 20 Service de Diagnostic Génétique, Hôpital Civil de Strasbourg, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France.
  • 21 Centre de Référence Déficiences Intellectuelles de Causes Rares, Strasbourg, France.
  • 22 INSERM, U 1127, CNRS UMR 7225, Sorbonne Université, UPMC Universié Paris 06 UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, ICM, Paris, France.
  • 23 Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, CNRS U7104, INSERM U1258, 67400, Illkirch, France. [email protected].
  • 24 Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, Strasbourg, France. [email protected].
  • 25 Service d'Epileptologie, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France. [email protected].
  • 26 Service des Pathologies du Mouvement, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France. [email protected].
  • # Contributed equally.
PMID: 32467598 DOI: 10.1038/s41431-020-0641-9
Abstract

Cause of complex dyskinesia remains elusive in some patients. A homozygous missense variant leading to drastic decrease of PDE2A enzymatic activity was reported in one patient with childhood-onset choreodystonia preceded by paroxysmal dyskinesia and associated with cognitive impairment and interictal EEG abnormalities. Here, we report three new cases with biallelic PDE2A variants identified by trio whole-exome sequencing. Mitochondria network was analyzed after Mitotracker™ Red staining in control and mutated primary fibroblasts. Analysis of retrospective video of patients' movement disorder and refinement of phenotype was carried out. We identified a homozygous gain of stop codon variant c.1180C>T; p.(Gln394*) in PDE2A in siblings and compound heterozygous variants in young adult: a missense c.446C>T; p.(Pro149Leu) and splice-site variant c.1922+5G>A predicted and shown to produce an out of frame transcript lacking exon 22. All three patients had cognitive impairment or developmental delay. The phenotype of the two oldest patients, aged 9 and 26, was characterized by childhood-onset refractory paroxysmal dyskinesia initially misdiagnosed as epilepsy due to interictal EEG abnormalities. The youngest patient showed a proven epilepsy at the age of 4 months and no paroxysmal dyskinesia at 15 months. Interestingly, analysis of the fibroblasts with the biallelic variants in PDE2A variants revealed mitochondria network morphology changes. Together with previously reported case, our three patients confirm that biallelic PDE2A variants are a cause of childhood-onset refractory paroxysmal dyskinesia with cognitive impairment, sometimes associated with choreodystonia and interictal baseline EEG abnormalities or epilepsy.

Figures