2. Academic Validation
  3. TMEM240 mutations cause spinocerebellar ataxia 21 with mental retardation and severe cognitive impairment

TMEM240 mutations cause spinocerebellar ataxia 21 with mental retardation and severe cognitive impairment

  • Brain. 2014 Oct;137(Pt 10):2657-63. doi: 10.1093/brain/awu202.
Jérôme Delplanque 1,  David Devos 2,  Vincent Huin 3,  Alexandre Genet 4,  Olivier Sand 5,  Caroline Moreau 2,  Cyril Goizet 6,  Perrine Charles 7,  Mathieu Anheim 8,  Marie Lorraine Monin 9,  Luc Buée 10,  Alain Destée 2,  Guillaume Grolez 2,  Christine Delmaire 11,  Kathy Dujardin 2,  Delphine Dellacherie 12,  Alexis Brice 13,  Giovanni Stevanin 14,  Isabelle Strubi-Vuillaume 4,  Alexandra Dürr 13,  Bernard Sablonnière 15
Affiliations

Affiliations

  • 1 1 Centre National de la Recherche Scientifique, UMR8199, Institut de Biologie, F-59000, Lille, France 2 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, INSERM U837, and Université de Lille Nord de France, F-59045, Lille, France.
  • 2 3 Département de Neurologie, Centre Hospitalier Régional et Universitaire de Lille, F-59037, Lille, France.
  • 3 2 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, INSERM U837, and Université de Lille Nord de France, F-59045, Lille, France 4 Pôle de Biochimie et Biologie moléculaire, Centre de Biologie-Pathologie, Centre Hospitalier Régional et Universitaire de Lille, F-59037, Lille, France.
  • 4 4 Pôle de Biochimie et Biologie moléculaire, Centre de Biologie-Pathologie, Centre Hospitalier Régional et Universitaire de Lille, F-59037, Lille, France.
  • 5 1 Centre National de la Recherche Scientifique, UMR8199, Institut de Biologie, F-59000, Lille, France.
  • 6 5 Laboratoire des maladies rares : Génétique et métabolisme (MRGM/EA4576), Université Bordeaux Segalen, F-33076, Bordeaux, France.
  • 7 6 Département de Neurologie, Hôpital de la Pitié-Salpétrière, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, F-75651, Paris, France.
  • 8 7 Institut de Génétique et de Biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC), INSERMU964/CNRS-UMR7104/ Strasbourg, F-67404, Illkirch-Graffenstaden, France.
  • 9 8 Département de Génétique et de Cytogénétique, Hôpital de la Pitié-Salpétrière, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, F-75013, Paris, France.
  • 10 2 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, INSERM U837, and Université de Lille Nord de France, F-59045, Lille, France.
  • 11 9 Département de Neuroradiologie, Centre Hospitalier Régional et Universitaire de Lille, F-59037, Lille, France.
  • 12 10 Département de Neuropédiatrie, Centre Hospitalier Régional et Universitaire de Lille, F-59037, Lille, France.
  • 13 11 Fédération de Génétique, Hôpital de la Pitié-Salpétrière, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, F-75013, Paris, France 12 Institut du cerveau et de la moelle épinière, INSERM U1127/CNRS UMR7225, Université de Paris VI, F-75013, Paris, France.
  • 14 11 Fédération de Génétique, Hôpital de la Pitié-Salpétrière, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, F-75013, Paris, France 13 Laboratoire de Neurogénétique, Ecole Pratique des Hautes Etudes, Hésam Université, F-75013 Paris, France.
  • 15 2 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, INSERM U837, and Université de Lille Nord de France, F-59045, Lille, France 4 Pôle de Biochimie et Biologie moléculaire, Centre de Biologie-Pathologie, Centre Hospitalier Régional et Universitaire de Lille, F-59037, Lille, France [email protected].
PMID: 25070513 DOI: 10.1093/brain/awu202
Abstract

Autosomal dominant cerebellar ataxia corresponds to a clinically and genetically heterogeneous group of neurodegenerative disorders that primarily affect the cerebellum. Here, we report the identification of the causative gene in spinocerebellar ataxia 21, an autosomal-dominant disorder previously mapped to chromosome 7p21.3-p15.1. This ataxia was firstly characterized in a large French family with slowly progressive cerebellar ataxia, accompanied by severe cognitive impairment and mental retardation in two young children. Following the recruitment of 12 additional young family members, linkage analysis enabled us to definitively map the disease locus to chromosome 1p36.33-p36.32. The causative mutation, (c.509C>T/p.P170L) in the transmembrane protein gene TMEM240, was identified by whole exome sequencing and then was confirmed by Sanger sequencing and co-segregation analyses. Index cases from 368 French families with autosomal-dominant cerebellar ataxia were also screened for mutations. In seven cases, we identified a range of missense mutations (c.509C>T/p.P170L, c.239C>T/p.T80M, c.346C>T/p.R116C, c.445G>A/p.E149K, c.511C>T/p.R171W), and a stop mutation (c.489C>G/p.Y163*) in the same gene. TMEM240 is a small, strongly conserved transmembrane protein of unknown function present in cerebellum and brain. Spinocerebellar ataxia 21 may be a particular early-onset disease associated with severe cognitive impairment.

Keywords

TMEM240; exome; spinocerebellar ataxia.

Figures