2. Academic Validation
  3. 2-Amino-thiophene derivatives present antileishmanial activity mediated by apoptosis and immunomodulation in vitro

2-Amino-thiophene derivatives present antileishmanial activity mediated by apoptosis and immunomodulation in vitro

  • Eur J Med Chem. 2015 Dec 1:106:1-14. doi: 10.1016/j.ejmech.2015.10.011.
Klinger Antonio da Franca Rodrigues 1,  Cínthia Nóbrega de Sousa Dias 1,  Patrícia Lima do Nascimento Néris 1,  Juliana da Câmara Rocha 2,  Marcus Tullius Scotti 1,  Luciana Scotti 1,  Sandra Rodrigues Mascarenhas 1,  Robson Cavalcante Veras 3,  Isac Almeida de Medeiros 4,  Tatjana de Souza Lima Keesen 5,  Tiago Bento de Oliveira 6,  Maria do Carmo Alves de Lima 6,  Tatiane Luciano Balliano 7,  Thiago Mendonça de Aquino 7,  Ricardo Olímpio de Moura 8,  Francisco Jaime Bezerra Mendonça Junior 9,  Márcia Rosa de Oliveira 10
Affiliations

Affiliations

  • 1 Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Paraíba, 58051-970, João Pessoa, PB, Brazil.
  • 2 Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular, Centro de Ciências Exatas e da Natureza, Universidade Federal da Paraíba, 58051-970, João Pessoa, PB, Brazil.
  • 3 Departamento de Ciências Farmacêuticas, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Paraíba, 58051-970, João Pessoa, PB, Brazil.
  • 4 Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Paraíba, 58051-970, João Pessoa, PB, Brazil; Departamento de Ciências Farmacêuticas, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Paraíba, 58051-970, João Pessoa, PB, Brazil.
  • 5 Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Paraíba, 58051-970, João Pessoa, PB, Brazil; Departamento de Biologia Celular e Molecular, Centro de Biotecnologia, Universidade Federal da Paraíba, 58051-970, João Pessoa, PB, Brazil.
  • 6 Departamento de Antibióticos, Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos, Universidade Federal de Pernambuco, 50670-901, Recife, PE, Brazil.
  • 7 Instituto de Química e Biotecnologia, Universidade Federal de Alagoas, 57072-970, Maceió, AL, Brazil.
  • 8 Laboratório de Síntese e Vetorização de Moléculas, Departamento de Ciências Biológicas, Universidade Estadual da Paraíba, 58058-420, João Pessoa, PB, Brazil.
  • 9 Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Paraíba, 58051-970, João Pessoa, PB, Brazil; Laboratório de Síntese e Vetorização de Moléculas, Departamento de Ciências Biológicas, Universidade Estadual da Paraíba, 58058-420, João Pessoa, PB, Brazil.
  • 10 Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular, Centro de Ciências Exatas e da Natureza, Universidade Federal da Paraíba, 58051-970, João Pessoa, PB, Brazil; Departamento de Biologia Molecular, Centro de Ciências Exatas e da Natureza, Universidade Federal da Paraíba, João Pessoa, Paraíba CEP, 58059-900, Brazil. Electronic address: [email protected].
PMID: 26513640 DOI: 10.1016/j.ejmech.2015.10.011
Abstract

This study evaluated the effects of 2-amino-thiophene derivatives on the promastigote and amastigote forms of Leishmania (Leishmania) amazonensis and their possible mechanisms of action. Initially, we evaluated the antileishmanial activity of ten 2-amino-thiophene derivatives on promastigote and axenic amastigote forms of Leishmania amazonensis and their cytotoxicity against murine macrophages and human red blood cells. Three promising compounds were selected for studies of the cell death process using flow cytometry analysis and a DNA fragmentation assay. The effects of the compounds were assessed on intramacrophagic amastigotes, and the modulation of cytokine and NO production was investigated. All thiophene derivatives showed antileishmanial activity against promastigotes and axenic amastigotes with less toxicity for murine macrophages and human red blood cells. The best values were obtained for compounds containing a lateral indole ring. Docking studies suggested that these compounds played an important role in inhibiting trypanothione reductase (TryR) activity. The selected compounds SB-200, SB-44, and SB-83 induced Apoptosis in promastigotes involving phosphatidylserine externalization and DNA fragmentation in a pattern similar to that observed for the positive control. Additionally, SB-200, SB-44, and SB-83 significantly reduced the Infection index of macrophages by the parasites; for compounds SB-200 and SB-83 this reduction was associated with increased TNF-α, IL-12, and NO levels. This study demonstrated the effective and selective action of 2-amino-thiophene derivatives against L. amazonensis, resulting in apoptosis-like cell death and immunomodulation in vitro. The results suggest that they are promising compounds for the development of new leishmanicidal drugs.

Keywords

Drug development; Leishmaniasis; Mechanisms of action; Synthetic chemistry.

Figures