2. Academic Validation
  3. Discovery of sulfonyl hydrazone derivative as a new selective PDE4A and PDE4D inhibitor by lead-optimization approach on the prototype LASSBio-448: In vitro and in vivo preclinical studies

Discovery of sulfonyl hydrazone derivative as a new selective PDE4A and PDE4D inhibitor by lead-optimization approach on the prototype LASSBio-448: In vitro and in vivo preclinical studies

  • Eur J Med Chem. 2020 Oct 15;204:112492. doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112492.
Isabelle Karine da Costa Nunes 1,  Everton Tenório de Souza 2,  Italo Rossi Roseno Martins 3,  Gisele Barbosa 4,  Manoel Oliveira de Moraes Junior 4,  Millena de Melo Medeiros 5,  Sheyla Welma Duarte Silva 6,  Tatiane Luciano Balliano 6,  Bagnólia Araújo da Silva 7,  Patrícia Machado Rodrigues Silva 8,  Vinicius de Frias Carvalho 9,  Marco Aurélio Martins 10,  Lidia Moreira Lima 11
Affiliations

Affiliations

  • 1 Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR), Universidade Federal Do Rio de Janeiro, Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio®), CCS, Cidade Universitária, P.O. Box 68024, 21941-971, Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Programa de Pós-graduação Em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal Do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Laboratório de Apoio Ao Desenvolvimento Tecnológico-LADETEC. Instituto de Química, Universidade Federal Do Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
  • 2 Programa de Pós-graduação Em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal Do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Laboratório de Inflamação, Instituto Oswaldo Cruz-Fiocruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, RJ, 21045-900, Brazil.
  • 3 Programa de Pós-graduação Em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Paraíba, João Pessoa, Brazil; Departamento de Medicina, Campus Senador Helvídio Nunes de Barros, Universidade Federal Do Piauí, Picos, Brazil.
  • 4 Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR), Universidade Federal Do Rio de Janeiro, Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio®), CCS, Cidade Universitária, P.O. Box 68024, 21941-971, Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Programa de Pós-graduação Em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal Do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
  • 5 Programa de Pós-graduação Em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Paraíba, João Pessoa, Brazil.
  • 6 Laboratório de Cristalografia Bioprocessos e Modelagem Molecular - LaBioCriMM. Instituto de Química e Biotecnologia, Universidade Federal de Alagoas, AL, Brazil.
  • 7 Programa de Pós-graduação Em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Paraíba, João Pessoa, Brazil; Departamento de Ciências Farmacêuticas, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Paraíba, João Pessoa, Brazil.
  • 8 Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR), Universidade Federal Do Rio de Janeiro, Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio®), CCS, Cidade Universitária, P.O. Box 68024, 21941-971, Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Programa de Pós-graduação Em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal Do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Laboratório de Inflamação, Instituto Oswaldo Cruz-Fiocruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, RJ, 21045-900, Brazil.
  • 9 Laboratório de Inflamação, Instituto Oswaldo Cruz-Fiocruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, RJ, 21045-900, Brazil.
  • 10 Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR), Universidade Federal Do Rio de Janeiro, Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio®), CCS, Cidade Universitária, P.O. Box 68024, 21941-971, Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Programa de Pós-graduação Em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal Do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Laboratório de Inflamação, Instituto Oswaldo Cruz-Fiocruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, RJ, 21045-900, Brazil. Electronic address: [email protected].
  • 11 Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR), Universidade Federal Do Rio de Janeiro, Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio®), CCS, Cidade Universitária, P.O. Box 68024, 21941-971, Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Programa de Pós-graduação Em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal Do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil. Electronic address: [email protected].
PMID: 32717478 DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112492
Abstract

Phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors have emerged as a new strategy to treat asthma and other lung inflammatory diseases. Searching for new PDE4 inhibitors, we previously reported the discover of LASSBio-448, a sulfonamide with potential to prevent and reverse pivotal pathological features of asthma. In this paper, two novel series of sulfonamide (6a-6m) and sulfonyl hydrazone (7a-7j) analogues of LASSBio-448 have been synthetized and evaluated for selective inhibitory activity toward cAMP-specific PDE4 isoforms. From these studies, we have identified 7j (LASSBio-1632) as a new anti-asthmatic lead-candidate associated with selective inhibition of PDE4A and PDE4D isoenzymes and blockade of airway hyper-reactivity (AHR) and TNF-α production in the lung tissue. In addition, it was able to relax guinea pig trachea on non-sensitized and sensitized Animals and showed great TGI permeability.

Keywords

Asthma; LASSBio-448; Lead-optimization; PDE4; Sulfonamide; Sulfonyl hydrazone.

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