リード最適化

リード化合物は薬理学的または生物学的活性を持つ化合物ですが、高い毒性、低いバイオアベイラビリティ、または低い代謝安定性など、いくつかの不適切な特性を持つ可能性があります。臨床薬候補の基準を満たすためには、構造のさらなる最適化とさまざまな特性の改善が必要です。

リード化合物の構造活性および構造関係の分析に基づき、MedChemExpress（MCE）は伝統的な薬化学的方法および現代的方法を採用して、リード化合物の構造を修正または改変し、リード化合物の欠点（活性が十分に高くない、化学構造が不安定、高い毒性、選択性が低い、不合理な薬物動態特性など）を減らします。具体的な最適化方法には、3D定量的構造活性相関およびCADDに基づく合理的な薬物設計、生物電子等排体に基づく古典的および非古典的な置換基の置換、計算による骨格変換、共結晶構造に基づく局所的な構造修正およびコンフォメーション制約、ターゲットに基づく分子ハイブリダイゼーションなどが含まれます。

成功例
タンパク質の小分子阻害剤の最適設計

• 1. 構造活性相関分析
  構造と活性の関係を研究することにより、主要な構造要素と活性基が見出されました。
• 2. CADDに基づく薬物設計と合成
  構造活性相関分析に基づき、CADD技術を最大限に活用し、新規分子の設計に参加し、2か月以内に多様な分子を迅速に合成します。これらの化合物は活性が試験され、最適なリード分子は特許化合物と同じ活性を有しています。
• 3. 薬物動態特性の最適化
  in vivo試験データに基づき、非常に活性の高いリード化合物の経口曝露が最適化され、迅速かつ効率的な合成試行が数か月以内に行われました。何度も最適化を繰り返した結果、数百の分子が合成され、最適な分子プロセスが完成しました。
• 4. 優先化合物の心毒性評価
• 5. 最適な化合物は、in vivo効力およびADME/PKの全体的な性能に基づいて臨床候補化合物として選択されました。

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