Design and Synthesis of Novel 3-Nitro-1 H-1,2,4-triazole-1,2,3-triazole-1,4-disubstituted Analogs as Promising Antitrypanosomatid Agents: Evaluation of In Vitro Activity against Chagas Disease and Leishmaniasis PMID: 38305199

ADC Targets in Oncology

2026-04-10

Design and Synthesis of Novel 3-Nitro-1 H-1,2,4-triazole-1,2,3-triazole-1,4-disubstituted Analogs as Promising Antitrypanosomatid Agents: Evaluation of In Vitro Activity against Chagas Disease and Leishmaniasis

J Med Chem. 2024 Feb 22;67(4):2584-2601. doi: 10.1021/acs.jmedchem.3c01745.

Bruno I Pelizaro ¹ , Jaqueline C Z Batista ² , Gisele B Portapilla ³ , Amarith R das Neves ¹ ² , Fernanda Silva ² , Diego B Carvalho ¹ , Cristiane Y K Shiguemoto ¹ , Lucas R Pessatto ⁴ , Edgar J Paredes-Gamero ⁴ , Iara A Cardoso ⁵ , Pedro H Luccas ⁵ , M Cristina Nonato ⁵ , Norberto P Lopes ⁶ , Fernanda Galvão ⁷ , Kelly M P Oliveira ⁷ , Nadla S Cassemiro ⁸ , Denise B Silva ⁸ , Eliane M Piranda ² , Carla C P Arruda ² , Sergio de Albuquerque ³ , Adriano C M Baroni ¹

Affiliations

1. Laboratório de Síntese e Química Medicinal (LASQUIM), Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande, Mato Grosso do Sul CEP 79070-900, Brazil.
2. Laboratório de Parasitologia Humana, Instituto de Biociências, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande, Mato Grosso do Sul CEP 79070-900,Brazil.
3. Departamento de Análises Clínicas, Toxicológicas e Bromatológicas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, São Paulo CEP 14040-900, Brazil.
4. Laboratório de Biologia Molecular (BioMol) e Cultivos Celulares, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição, Universidade Federal do Mato Grosso do Sul, Campo Grande,Mato Grosso do Sul CEP 79070-900 ,Brazil.
5. Laboratório de Cristalografia de Proteínas, Departamento de Ciências BioMoleculares, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Avenida do Café s/n Monte Alegre, Ribeirão Preto, São Paulo CEP 14040-903 ,Brazil.
6. Núcleo de Pesquisas em Produtos Naturais e Sintéticos, Departamento de Ciências Biomoleculares, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Avenida do Café s/n Monte Alegre, Ribeirão Preto, São Paulo CEP 14040-903, Brazil.
7. Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Grande Dourados, Dourados, Mato Grosso do Sul CEP 79804-970, Brazil.
8. Laboratório de Produtos Naturais e Espectrometria de Massas (LAPNEM), Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande ,Mato Grosso do SulCEP 79070-900, Brazil.

Abstract

A series of 28 compounds, 3-nitro-1H-1,2,4-triazole, were synthesized by click-chemistry with diverse substitution patterns using medicinal chemistry approaches, such as bioisosterism, Craig-plot, and the Topliss set with excellent yields. Overall, the analogs demonstrated relevant in vitro antitrypanosomatid activity. Analog 15g (R₁ = 4-OCF₃-Ph, IC₅₀ = 0.09 μM, SI = >555.5) exhibited an outstanding antichagasic activity (Trypanosoma cruzi, Tulahuen LacZ strain) 68-fold more active than benznidazole (BZN, IC₅₀ = 6.15 μM, SI = >8.13) with relevant selectivity index, and suitable LipE = 5.31. 15g was considered an appropriate substrate for the type I nitro reductases (TcNTR I), contributing to a likely potential mechanism of action for antichagasic activity. Finally, 15g showed nonmutagenic potential against Salmonella typhimurium strains (TA98, TA100, and TA102). Therefore, 3-nitro-1H-1,2,4-triazole 15g is a promising antitrypanosomatid candidate for in vivo studies.