A β-glucuronidase-responsive albumin-binding prodrug for potential selective kinase inhibitor-based cancer chemotherapy

  • Eur J Med Chem. 2018 Oct 5:158:1-6. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.08.100.
Guillaume Compain  1 ,  Nassima Oumata  2 ,  Jonathan Clarhaut  3 ,  Elodie Péraudeau  4 ,  Brigitte Renoux  1 ,  Hervé Galons  2 ,  Sébastien Papot  5
Affiliations
  • 1. Institut de Chimie des Milieux et des Matériaux de Poitiers (IC2MP), Université de Poitiers, CNRS, Groupe "Systèmes Moléculaires Programmés", 4 rue Michel Brunet, TSA 51106, F-86073, Poitiers, France.
  • 2. ManRos Therapeutics, Hôtel de Recherche, Centre de Perharidy, 29680, Roscoff, France.
  • 3. Institut de Chimie des Milieux et des Matériaux de Poitiers (IC2MP), Université de Poitiers, CNRS, Groupe "Systèmes Moléculaires Programmés", 4 rue Michel Brunet, TSA 51106, F-86073, Poitiers, France; CHU de Poitiers, 2 rue de la Miléterie, CS 90577, F-86021, Poitiers, France.
  • 4. CHU de Poitiers, 2 rue de la Miléterie, CS 90577, F-86021, Poitiers, France.
  • 5. Institut de Chimie des Milieux et des Matériaux de Poitiers (IC2MP), Université de Poitiers, CNRS, Groupe "Systèmes Moléculaires Programmés", 4 rue Michel Brunet, TSA 51106, F-86073, Poitiers, France. Electronic address: [email protected].
PMID: 30199702 DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.08.100
Abstract

We report on the synthesis and in vitro biological evaluations of a nanomolar protein kinase inhibitor (PKI) and its β-glucuronidase-responsive albumin-binding prodrug. The highly potent PKI is 400-3400 times more cytotoxic than the well-known PKI Roscovitine. The prodrug is able to bind covalently to human serum albumin through Michael addition and release the cytotoxic PKI in the presence of β-glucuronidase, an enzyme over-expressed in the microenvironment of solid tumours.

Keywords
Cancer; Chemotherapy; Drug delivery; Protein kinase inhibitor; Self-immolative linker; Tumour microenvironment; β-Glucuronidase-responsive albumin-binding prodrug.