Synthetic bioactive olivetol-related amides: The influence of the phenolic group in cannabinoid receptor activity

  • Bioorg Med Chem. 2020 Jun 1;28(11):115513. doi: 10.1016/j.bmc.2020.115513.
Antonella Brizzi  1 ,  Francesca Aiello  2 ,  Serena Boccella  3 ,  Maria Grazia Cascio  4 ,  Luciano De Petrocellis  5 ,  Maria Frosini  6 ,  Francesca Gado  7 ,  Alessia Ligresti  5 ,  Livio Luongo  3 ,  Pietro Marini  4 ,  Claudia Mugnaini  8 ,  Federica Pessina  9 ,  Federico Corelli  8 ,  Sabatino Maione  3 ,  Clementina Manera  7 ,  Roger G Pertwee  4 ,  Vincenzo Di Marzo  5
Affiliations
  • 1. Dipartimento di Biotecnologie, Chimica e Farmacia, Università degli Studi di Siena, Via A. Moro 2, 53100 Siena, Italy. Electronic address: [email protected].
  • 2. Dipartimento di Farmacia e Scienze della Salute e della Nutrizione, Università della Calabria, 87036 Arcavacata di Rende, Cosenza, Italy.
  • 3. Dipartimento di Medicina Sperimentale, Divisione di Farmacologia, Università degli Studi della Campania "L. Vanvitelli", Via Santa Maria di Costantinopoli 16, 80138 Napoli, Italy.
  • 4. School of Medicine, Medical Sciences and Nutrition, Institute of Medical Sciences, University of Aberdeen, Foresterhill, Aberdeen AB252ZD, Scotland, UK.
  • 5. Endocannabinoid Research Group, Istituto di Chimica Biomolecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Via Campi Flegrei 34, 80078 Pozzuoli (Napoli), Italy.
  • 6. Dipartimento di Scienze della Vita, Università degli Studi di Siena, Via A. Moro 2, 53100 Siena, Italy.
  • 7. Dipartimento di Farmacia, Università di Pisa, Via Bonanno Pisano 6, 56126 Pisa, Italy.
  • 8. Dipartimento di Biotecnologie, Chimica e Farmacia, Università degli Studi di Siena, Via A. Moro 2, 53100 Siena, Italy.
  • 9. Dipartimento di Medicina Molecolare e dello Sviluppo, Università degli Studi di Siena, Via A. Moro 2, 53100 Siena, Italy.
PMID: 32340793 DOI: 10.1016/j.bmc.2020.115513
Abstract

Focusing on the importance of the free phenolic hydroxyl moiety, a family of 23 alkylresorcinol-based compounds were developed and evaluated for their Cannabinoid Receptor binding properties. The non-symmetrical hexylresorcinol derivative 29 turned out to be a CB2-selective competitive antagonist/inverse agonist endowed with good potency. Both the olivetol- and 5-(2-methyloctan-2-yl)resorcinol-based derivatives 23 and 24 exhibited a significant antinociceptive activity. Interestingly, compound 24 proved to be able to activate both cannabinoid and TRPV1 receptors. Even if Cannabinoid Receptor subtype selectivity remained a goal only partially achieved, results confirm the validity of the alkylresorcinol nucleus as skeleton for the identification of potent Cannabinoid Receptor modulators.

Keywords
Alkylresorcinols; Antinociceptive effect; Cannabinoid ligands; Dual ligand; Endocannabinoids; Transient receptor potential vanilloid type-1 channel.
Products