Mitochondrial metabolism supports resistance to IDH mutant inhibitors in acute myeloid leukemia

  • J Exp Med. 2021 May 3;218(5):e20200924. doi: 10.1084/jem.20200924.
Lucille Stuani  1  2  3 ,  Marie Sabatier  1  2  3 ,  Estelle Saland  1  2  3 ,  Guillaume Cognet  1  2  3 ,  Nathalie Poupin  4 ,  Claudie Bosc  1  2  3 ,  Florence A Castelli  5 ,  Lara Gales  6  7 ,  Evgenia Turtoi  8  9 ,  Camille Montersino  10 ,  Thomas Farge  1  2  3 ,  Emeline Boet  1  2  3 ,  Nicolas Broin  1  2  3 ,  Clément Larrue  1  2  3 ,  Natalia Baran  11 ,  Madi Y Cissé  8 ,  Marc Conti  12  13 ,  Sylvain Loric  12 ,  Tony Kaoma  14 ,  Alexis Hucteau  1  2  3 ,  Aliki Zavoriti  1  2  3 ,  Ambrine Sahal  1  2  3 ,  Pierre-Luc Mouchel  1  2  3  15 ,  Mathilde Gotanègre  1  2  3 ,  Cédric Cassan  16 ,  Laurent Fernando  4 ,  Feng Wang  11 ,  Mohsen Hosseini  1  2  3 ,  Emeline Chu-Van  5 ,  Laurent Le Cam  8 ,  Martin Carroll  17 ,  Mary A Selak  17 ,  Norbert Vey  10 ,  Rémy Castellano  10 ,  François Fenaille  5 ,  Andrei Turtoi  8 ,  Guillaume Cazals  18 ,  Pierre Bories  19 ,  Yves Gibon  16 ,  Brandon Nicolay  20 ,  Sébastien Ronseaux  20 ,  Joseph R Marszalek  11 ,  Koichi Takahashi  11 ,  Courtney D DiNardo  11 ,  Marina Konopleva  11 ,  Véra Pancaldi  1  21 ,  Yves Collette  10 ,  Floriant Bellvert  6  7 ,  Fabien Jourdan  4  7 ,  Laetitia K Linares  8 ,  Christian Récher  1  2  3  15 ,  Jean-Charles Portais  6  7  22 ,  Jean-Emmanuel Sarry  1  2  3  23
Affiliations
  • 1. Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Centre National de la Recherche Scientifique, Toulouse, France.
  • 2. LabEx Toucan, Toulouse, France.
  • 3. Equipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer 2018, Toulouse, France.
  • 4. UMR1331 Toxalim, Université de Toulouse, Institut National de la Recherche pour l'Agriculture, l'Alimentation et l'Environnement, Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse, INP-Purpan, Université Paul Sabatier, Toulouse, France.
  • 5. CEA/DSV/iBiTec-S/SPI, Laboratoire d'Etude du Métabolisme des Médicaments, MetaboHUB-Paris, Gif-sur-Yvette, France.
  • 6. Toulouse Biotechnology Institute, Université de Toulouse, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Recherche Agronomique, Institut National des sciences appliquées, Toulouse, France.
  • 7. MetaToul-MetaboHUB, National Infrastructure of Metabolomics and Fluxomics, Toulouse, France.
  • 8. Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Université de Montpellier, Institut Régional du Cancer Montpellier, Montpellier, France.
  • 9. Montpellier Alliance for Metabolomics and Metabolism Analysis, Platform for Translational Oncometabolomics, Biocampus, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Université de Montpellier, Montpellier, France.
  • 10. Aix-Marseille University, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut Paoli-Calmettes, Centre de Recherches en Cancérologie de Marseille, Marseille, France.
  • 11. Departments of Leukemia and Genomic Medicine, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX.
  • 12. Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale U938, Hôpital St Antoine, Paris, France.
  • 13. Integracell, Longjumeau, France.
  • 14. Proteome and Genome Research Unit, Department of Oncology, Luxembourg Institute of Health, Strassen, Luxembourg.
  • 15. Service d'Hématologie, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse-Oncopole, CHU de Toulouse, Toulouse, France.
  • 16. UMR1332 Biologie du Fruit et Pathologie, Plateforme Métabolome Bordeaux, Institut National de la Recherche Agronomique, Université de Bordeaux, Villenave d'Ornon, France.
  • 17. Division of Hematology and Oncology, Department of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA.
  • 18. Laboratoire de Mesures Physiques, Université de Montpellier, Montpellier, France.
  • 19. Réseau Régional de Cancérologie Onco-Occitanie, Toulouse, France.
  • 20. Agios Pharmaceuticals, Cambridge, MA.
  • 21. Barcelona Supercomputing Center, Barcelona, Spain.
  • 22. STROMALab, Université de Toulouse, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale U1031, EFS, INP-ENVT, UPS, Toulouse, France.
  • 23. Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Toulouse, France.
PMID: 33760042 DOI: 10.1084/jem.20200924
Abstract

Mutations in IDH induce epigenetic and transcriptional reprogramming, differentiation bias, and susceptibility to mitochondrial inhibitors in Cancer cells. Here, we first show that cell lines, PDXs, and patients with acute myeloid leukemia (AML) harboring an IDH mutation displayed an enhanced mitochondrial oxidative metabolism. Along with an increase in TCA cycle intermediates, this AML-specific metabolic behavior mechanistically occurred through the increase in electron transport chain complex I activity, mitochondrial respiration, and methylation-driven CEBPα-induced fatty acid β-oxidation of IDH1 mutant cells. While IDH1 mutant inhibitor reduced 2-HG oncometabolite and CEBPα methylation, it failed to reverse FAO and OxPHOS. These mitochondrial activities were maintained through the inhibition of Akt and enhanced activation of peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1 PGC1α upon IDH1 mutant inhibitor. Accordingly, OxPHOS inhibitors improved anti-AML efficacy of IDH mutant inhibitors in vivo. This work provides a scientific rationale for combinatory mitochondrial-targeted therapies to treat IDH mutant AML patients, especially those unresponsive to or relapsing from IDH mutant inhibitors.

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