Discovery of sulfonyl hydrazone derivative as a new selective PDE4A and PDE4D inhibitor by lead-optimization approach on the prototype LASSBio-448: In vitro and in vivo preclinical studies

  • Eur J Med Chem. 2020 Oct 15;204:112492. doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112492.
Isabelle Karine da Costa Nunes  1 ,  Everton Tenório de Souza  2 ,  Italo Rossi Roseno Martins  3 ,  Gisele Barbosa  4 ,  Manoel Oliveira de Moraes Junior  4 ,  Millena de Melo Medeiros  5 ,  Sheyla Welma Duarte Silva  6 ,  Tatiane Luciano Balliano  6 ,  Bagnólia Araújo da Silva  7 ,  Patrícia Machado Rodrigues Silva  8 ,  Vinicius de Frias Carvalho  9 ,  Marco Aurélio Martins  10 ,  Lidia Moreira Lima  11
Affiliations
  • 1. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR), Universidade Federal Do Rio de Janeiro, Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio®), CCS, Cidade Universitária, P.O. Box 68024, 21941-971, Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Programa de Pós-graduação Em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal Do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Laboratório de Apoio Ao Desenvolvimento Tecnológico-LADETEC. Instituto de Química, Universidade Federal Do Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
  • 2. Programa de Pós-graduação Em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal Do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Laboratório de Inflamação, Instituto Oswaldo Cruz-Fiocruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, RJ, 21045-900, Brazil.
  • 3. Programa de Pós-graduação Em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Paraíba, João Pessoa, Brazil; Departamento de Medicina, Campus Senador Helvídio Nunes de Barros, Universidade Federal Do Piauí, Picos, Brazil.
  • 4. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR), Universidade Federal Do Rio de Janeiro, Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio®), CCS, Cidade Universitária, P.O. Box 68024, 21941-971, Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Programa de Pós-graduação Em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal Do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
  • 5. Programa de Pós-graduação Em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Paraíba, João Pessoa, Brazil.
  • 6. Laboratório de Cristalografia Bioprocessos e Modelagem Molecular - LaBioCriMM. Instituto de Química e Biotecnologia, Universidade Federal de Alagoas, AL, Brazil.
  • 7. Programa de Pós-graduação Em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Paraíba, João Pessoa, Brazil; Departamento de Ciências Farmacêuticas, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Paraíba, João Pessoa, Brazil.
  • 8. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR), Universidade Federal Do Rio de Janeiro, Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio®), CCS, Cidade Universitária, P.O. Box 68024, 21941-971, Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Programa de Pós-graduação Em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal Do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Laboratório de Inflamação, Instituto Oswaldo Cruz-Fiocruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, RJ, 21045-900, Brazil.
  • 9. Laboratório de Inflamação, Instituto Oswaldo Cruz-Fiocruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, RJ, 21045-900, Brazil.
  • 10. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR), Universidade Federal Do Rio de Janeiro, Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio®), CCS, Cidade Universitária, P.O. Box 68024, 21941-971, Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Programa de Pós-graduação Em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal Do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Laboratório de Inflamação, Instituto Oswaldo Cruz-Fiocruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, RJ, 21045-900, Brazil. Electronic address: [email protected].
  • 11. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR), Universidade Federal Do Rio de Janeiro, Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio®), CCS, Cidade Universitária, P.O. Box 68024, 21941-971, Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Programa de Pós-graduação Em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal Do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil. Electronic address: [email protected].
PMID: 32717478 DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112492
Abstract

Phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors have emerged as a new strategy to treat asthma and Other lung inflammatory diseases. Searching for new PDE4 inhibitors, we previously reported the discover of LASSBio-448, a sulfonamide with potential to prevent and reverse pivotal pathological features of asthma. In this paper, two novel series of sulfonamide (6a-6m) and sulfonyl hydrazone (7a-7j) analogues of LASSBio-448 have been synthetized and evaluated for selective inhibitory activity toward cAMP-specific PDE4 isoforms. From these studies, we have identified 7j (LASSBio-1632) as a new anti-asthmatic lead-candidate associated with selective inhibition of PDE4A and PDE4D isoenzymes and blockade of airway hyper-reactivity (AHR) and TNF-α production in the lung tissue. In addition, it was able to relax guinea pig trachea on non-sensitized and sensitized Animals and showed great TGI permeability.

Keywords
Asthma; LASSBio-448; Lead-optimization; PDE4; Sulfonamide; Sulfonyl hydrazone.
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